​

Rigshospitalet og Herlev/Gentofte Hospital har i fællesskab udviklet en platform til behandling med dansk fremstillede CAR-T-celler. Platformen er efter flere års forberedelsesfase nu klar til klinisk afprøvning med et klinisk forsøg, der skal vise, om de såkaldte universitetsudviklede CAR-T celler er lige så sikre og effektive som ventet, og kan bruges til patienter der i dag ikke har et behandlingstilbud i Danmark.

En ny æra for kræftbehandling i Danmark

Det er et vigtigt skridt ind i en ny æra for kræftbehandling i Danmark, fortæller forsøgsansvarlig overlæge Marianne Ifversen fra Rigshospitalets Afdeling for Børn og Unge:

- At vi nu selv kan producere CAR-T-celler i Danmark er et kæmpe skridt ud i fremtidig kræftbehandling.  Vi har længe haft et ønske om at kunne behandle flere patienter med CAR-T-celler, fordi det har vist sig at være en meget skånsom og effektiv behandling. Med det nye tiltag og egenproduktionen af CAR-T-cellerne kan vi nu tilbyde behandling til patienter i Danmark, der hidtil ikke har haft et behandlingstilbud. Det er virkelig enestående for både patienterne, de pårørende og hele sundhedsvæsnet, forklarer Marianne Ifversen, der samtidig forklarer, at det nye set-up også giver mulighed for at mindske produktionstiden og dermed behandlingstiden.

- Samtidig giver egenproduktionen os en fleksibilitet i forhold at lave betydelig mere forskning på området med henblik på hurtigere at involvere nye patientgrupper med andre kræftdiagnoser, eller måske endda på længere sigt patienter med alvorlige infektioner, forklarer Marianne Ifversen.

I første omgang testes den nye egenproducerede CAR-T-cellebehandling på patienter med forskellige typer af blodkræft og lymfeknudekræft, hvor den givne behandling enten ikke har virket (behandlingsresistens), eller hvor sygdommen er blevet mere udbredt efter en periode med bedring (recidiv).

Et samarbejde mellem Rigshospitalet og Herlev og Gentofte Hospital

Med den nyudviklede platform bliver det for første gang muligt at behandle patienter med genterapi via CAR-T-celler udviklet i et dansk laboratorie. Processen foregår ved, at man fra 'høster' patientens immunceller og derefter indsætter kunstigt udviklede gener (arvemateriale) i cellerne i laboratoriet. Derved omkodes cellerne (genterapi) til at angribe og tilintetgøre patientens kræftceller, når de kommer tilbage i patienten igen via indsprøjtning i blodbanen.

Immuncellerne høstes fra patientens blodbane via en såkaldt cellehøst, som Blodbanken på Rigshospitalets Kliniske Immunologiske Afdeling har mange års erfaring i at udføre. Herefter fragtes cellerne til National Center for Cancer Immun Terapi (CCIT-DK) på Herlev og Gentofte Hospital, hvor de ændres til såkaldte CAR-T-celler med en virus, der er udviklet særligt til formålet af et samarbejdende forskerteam i Canada.

Herefter kan cellerne indgives i blodbanen til patienten igen på Rigshospitalets Afdeling for Børn og Unge eller Voksenafdeling for Blodsygdomme, der tager sig af CAR-T-cellebehandlingen og forberedelsen af patienten hertil.

- Det har meget store perspektiver, at vi er lykkedes med at få etableret et samarbejde omkring CAR-T-celle behandling og har fået etableret en platform og et set-up, så vi nu selv kan producere CAR-T-celler til danske patienter i første omgang i et klinisk forsøg, fortæller leder af forskningscenteret CCIT-DK på Herlev Hospital, professor og overlæge Inge Marie Svane.

- Det har været en lang og meget kompliceret proces at etablere CAR-T-produktionen og det bygger på vores gode samarbejde med Rigshospitalet, vores canadiske kollegaer og vores veletablerede platform og position inden for celleterapifeltet, forklarer Inger Marie Svane.

Leder af celleproduktionsenheden på CCIT-DK Özcan Met, der er ansvarlig for CAR-T-metoden supplerer: - Det er afgørende for forskning og videreudvikling af denne behandlingsform, at vi er i stand til selv at producere CART-celler. Det giver os mulighed for at justere på processen for at forbedre CAR-T-behandling og samtidig geare os til at tilbyde CAR-T-celler til andre patientgrupper.

Videnskabeligt forsøg skal afklare muligheder og besvare spørgsmål

Forsøget med de danskproducerede CAR-T-celler starter i løbet af oktober 2022 og skal i første omgang inkludere fem patienter i alderen 18-60 år med blodkræft eller lymfeknudekræft. Hvis denne del af forsøget viser sig at være sikker og effektiv, inkluderes yderligere 15 patienter i alderen 1-70 år.

Hvis anden del af forsøget også viser sig at være succes for patienter i alderen 1-70 år, er planen at udvide produktionen til andre kræftformer og forhåbentlig også til andre sygdomme, hvor der i dag ikke er behandlingsmuligheder.

Overlæge Marianne Ifversen forklarer:

- Tidligere internationale forsøg med CAR-T-celler til blodkræftsygdomme har vist god effekt hos patienter op til 25 år, men der er stadig mange videnskabelige spørgsmål omkring behandlingen, der er ubesvarede. Med dette forsøg får vi nu en helt unik mulighed for at undersøge vores eget CAR-T-celleprodukt (DK-CLIC-1901) i en patientpopulation, der i Danmark aktuelt ikke har andre behandlingsmuligheder. Der har i flere år været efterspørgsel på CAR-T-behandling, især til voksne med lymfekræft, og vi håber at vi med dette studie kan kickstarte brugen af CAR-T-celler i Danmark, fortæller Marianne Ifversen.

​Gode erfaringer med CAR-T-cellebehandling

På Rigshospitalet har man allerede gode erfaringer med at behandle både børn, unge og voksne med CAR-T-celler. På Rigshospitalet har man til dato givet CAR-T behandling til i alt 10 patienter i alderen 1-25 år. De første resultater er lovende, idet der i modsætning til kendt kræftbehandling med eksempelvis kemoterapi eller strålebehandling er bemærkelsesværdigt få bivirkninger.

Det forklarer overlæge Søren Lykke Petersen, fra Afdeling for Blodsygdomme, der er ansvarlig for behandling af de voksne kræftpatienter, der får CAR-T-celle behandling på Rigshospitalet.

• Behandlingen med CAR-T-celler tolereres generelt godt. Vi har i flere tilfælde set langvarigt respons på behandlingen med relativt få bivirkninger. Dette er især vigtigt, når man sammenligner med alternativet for patienten som i mange tilfælde ville være allogen knoglemarvstransplantation. En behandling med mange bivirkninger både i starten og på længere sigt. Vi glæder os derfor til nu at kunne tilbyde forsøgsbehandling med CAR-T-celler til andre patientgrupper, end dem vi indtil nu har behandlet, Slutter Søren Lykke Petersen.   

Fakta om det nye danske CAR-T-celleforsøg med egenproducerede CAR-T-celler

• Formålet er at afprøve en eksperimentel behandling med autologe CAR-T-celler til behandling af recidiverende eller behandlingsrefraktært blodkræftsygdom i form af akut leukæmi (præ B-ALL), transformeret kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) og lymfeknudekræft (B-NHL).
  
   
• Behandlingen starter med at patienten indlægges på Rigshospitalet – enten på Afdeling for Blodsygdomme eller i Afdeling for Børn og Unge. Her høstes patientens T-celler vha. en blodtapningsproces, der kaldes leukaferese med hjælp fra Blodbanken, der også hjælper med sikker transport af immuncellerne til laboratoriet på Herlev Hospital. De høstede T-celler manipuleres herefter med indsættelse af et gen, der koder for CD19 CAR-receptoren og bliver til CAR-T-celler. CAR-T-cellerne opformeres herefter til et passende antal celler, og som nu kan gives tilbage til patienten. Produktion af CAR-T-celler tager ca. 12 dage og selvom den i dette forsøg er rettet imod CD19 genet (som er udtrykt i ovennævnte blodkræftsygdomme), kan den ændres til ramme andre gener, der er særlige for andre sygdomme.
  
   
• Patienten, der skal have CAR-T-celler, vil i mellemtiden blive forbehandlet med moderate doser af kemoterapi, inden cellerne fragtes tilbage til Rigshospitalet og indgives intravenøs til patienten. Metoden aktiverer patientens eget immunforsvar til bekæmpelse af kræftcellerne.
  
   
• Det primære formål med forsøget er at undersøge sikkerheden ved behandling med DK-CLIC-1901. Sekundært vil man også undersøge gennemførligheden af DK-CLIC-1901 behandlingen, dens effekt overfor kræftsygdommene samt immunsystemets respons på behandlingen.
• CAR-T står for 'chimeric antigen receptor T-cells'. Det er en effektiv behandling til udvalgte patienter med fremskreden blodkræft. Behandlingen med CART-celler baserer sig på en ændring af DNA i patientens egne immunceller, så cellerne kan dræbe kræftceller. De fleste tidligere forsøg har vist god effekt af de genetisk modificerede T-celler overfor udvalgte blodkræftkræftsygdomme med acceptable bivirkninger.
  
   
• Det kommercielle CAR-T-celleprodukt Kymriah® (tisagenlecleucel) fra Novartis blev i 2019 godkendt i Danmark til recidiverende/refraktært B-celle akut lymfoblastisk leukæmi til patienter op til 25 år. Produktet er ikke godkendt til behandling af andre typer kræft og patienter over 25 år med disse kræftformer.
  
   
• CAR-T-behandlingen foregår ved, at T-cellerne (en type hvide blodlegemer) udtages af patientens blod (høstes), og herefter overføres til et specialbygget laboratorium for at blive genetisk omprogrammeret. Selve omprogrammeringen af cellerne foregår ved en genetisk transformation, hvor T-cellerne kodes til at kunne genkende kræftcellerne. Når de er omprogrammeret, betegnes de CAR-T-celler. 

Udviklingen af CAR-T-celle-platformen på Herlev og Rigshospitalet er støttet af både Region Hovedstadens medicinpulje og Børnecancerfonden.